Les directives de l’OMS sur les biosimilaires sont une tentative timide d’améliorer l’accès et l’abordabilité

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Les produits biothérapeutiques représentent une nouvelle révolution thérapeutique dans le traitement des maladies et sont de loin les segment à la croissance la plus rapide de l’industrie pharmaceutique – pourtant, les récentes directives sur les biosimilaires publiées par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) sont myopes, incohérentes ou vagues sur certaines questions scientifiques bien établies

Produits biosimilaires comprennent les protéines et les hormones recombinantes, les anticorps monoclonaux (mAb), les cytokines, les facteurs de croissance, les produits de thérapie génique, les vaccins, les produits à base de cellules, les thérapies d’inactivation ou d’édition de gènes, les produits d’ingénierie tissulaire et les thérapies à base de cellules souches, entre autres.

Les produits biothérapeutiques sous forme de thérapies ciblées ont transformé le paysage de la manière dont les maladies seront guéries et atténuées à l’avenir. Les produits biothérapeutiques sont de grandes molécules complexes qui sont fabriquées par biotechnologie dans des systèmes vivants tels que des micro-organismes, des cellules végétales ou animales, ce qui entraîne une variabilité inhérente entre eux. Cela les différencie des petites molécules conventionnelles qui sont synthétisées chimiquement et ont les mêmes principes actifs.

Manque d’accès alarmant

Les anticorps monoclonaux (mAB) constituent l’un des schémas thérapeutiques les plus transformateurs et occupent une position dominante dans le paysage biothérapeutique. En 2021 parmi les Top 10 vendant des marques de médicaments, quatre étaient des mAB.

Cependant, il est alarmant que du point de vue de l’accès, 80% du marché de ces mAB est concentré sur trois zones géographiques seulement, les États-Unis, le Canada et l’Europe.

L’arrivée de biosimilaires (produits non originaux, comme les génériques dans le cas des petites molécules) a considérablement entraîné des économies de coûts, amélioré l’accès des patients et un impact budgétaire significatif sur les systèmes de santé. Mais même après l’entrée des biosimilaires, la concurrence dans l’espace biothérapeutique est limitée en raison des coûts élevés associés à la mise en place d’une usine de fabrication, de la présence de fourrés de brevets et les barrières réglementaires.

Alors que les développements récents dans installations modulaires ont considérablement réduit le coût de la mise en place des installations, les accumulations de brevets et les exigences réglementaires constituent toujours un obstacle majeur à l’entrée réussie des produits biosimilaires.

L’OMS a récemment publié Lignes directrices sur l’évaluation des biosimilairesqui remplacent lignes directrices émises en 2010se concentrent sur la suppression de certains des obstacles réglementaires affectant le coût de production des biosimilaires, tels que la dérogation pour les essais comparatifs d’efficacité.

Malgré les révisions de l’OMS, les lignes directrices sur les biosimilaires restent myopes, incohérentes ou vagues sur certaines autres questions scientifiques bien établies. S’ils ne sont pas résolus, ces problèmes continueront d’entraver l’accès aux biosimilaires, en particulier dans les pays à revenu faible et intermédiaire.

Les cinq principales préoccupations sont les suivantes :

1. Exclusivité du marché

Les lignes directrices suggèrent que le produit de référence choisi – le produit du princeps – doit être commercialisé pendant une « période de temps appropriée avec une qualité, une sécurité et une efficacité prouvées ». Cette exigence confère un monopole de fait au fabricant d’un produit de référence.

Cela signifie également qu’un fabricant de biosimilaire devra attendre une période de temps appropriée pour développer une version biosimilaire d’un biothérapeutique nouvellement introduit en l’absence de protection par brevet ou sous licence obligatoire.

Par l’utilisation de ces termes, l’OMS tente indirectement d’importer une exclusivité commerciale qui va au-delà des exigences d’exclusivité des données actuellement en vigueur dans l’UE et aux États-Unis. L’absence d’une définition d’une période de temps appropriée donne beaucoup de latitude aux gouvernements nationaux pour décider ce qui constituerait une période de temps appropriée, ce qui est non seulement illogique mais tout à fait inapproprié.

En adoptant cette nouvelle définition, la marge de manœuvre offerte par la suppression des essais comparatifs d’efficacité a été partiellement neutralisée. Il n’y avait aucune exigence d’une période de temps appropriée dans les directives précédentes de l’OMS ou les nouvelles Lignes directrices britanniques sur les biosimilaires.

2. Accent excessif sur les marqueurs PD

Les lignes directrices imposent l’utilisation de marqueurs PD dans études pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) – mais garder un silence stoïque sur les alternatives en l’absence de Biomarqueurs de MP.

Un biomarqueur de la MP est « une caractéristique définie qui est mesurée comme un indicateur de processus biologiques normaux, de processus pathogènes ou de réponses à une exposition ou à une intervention ».

L’objectif des études PK et PD dans le développement de biosimilaires est d’évaluer les similitudes et les différences entre le biosimilaire proposé et le produit de référence.

PK et PD les études permettent d’établir la similarité du produit biosimilaire avec le produit de référence.

Cependant, dans certains cas, les biomarqueurs PD ne sont pas disponibles et l’identification de ces biomarqueurs PD est un processus long et gourmand en ressources. En l’absence de biomarqueurs de la maladie de Parkinson, une caractérisation structurelle et fonctionnelle robuste et des études pharmacocinétiques cliniques devraient être suffisantes pour établir des différences significatives entre les deux produits.

Plutôt que d’insister sur l’utilisation de biomarqueurs de la MP, l’OMS devrait suivre une approche progressive et se concentrer sur la totalité des preuves pour une évaluation significative de la biosimilarité.

3. Obstacles à l’interchangeabilité

Dans le cas des biothérapeutiques, il existe une certaine résistance à interchangeabilité – le passage d’un produit originaire à un produit non originaire – pour des raisons de sécurité. Mais après 15 ans d’approbation de divers biosimilaires et un dossier sans faille de sécurité et d’efficacité, ce n’est pas une préoccupation valable

Prenant note des preuves solides disponibles en faveur de la sécurité des biosimilaires, l’Agence européenne des médicaments (EMA) et les chefs d’agences du médicament (HMA), le 19 septembre signé sur une politique « d’interchangeabilité » des biosimilaires.

Cela signifie qu’un médicament biosimilaire approuvé dans l’UE peut désormais être échangé avec son médicament de référence ou avec un biosimilaire équivalent approuvé dans l’UE. Cela aplanira la voie pour faire passer les patients des biothérapies coûteuses du princeps aux biosimilaires et améliorera l’accès et la viabilité financière. Par exemple, dans le cas du trastuzumab de Roche, l’interchangeabilité permet à un médecin ou à un pharmacien de passer du produit du princeps à un biosimilaire – comme ceux produits par Mylan/Biocon, Actavis, Apotex ou Samsung Biosepis – ou même entre les biosimilaires eux-mêmes.

Les directives excluent non seulement l’interchangeabilité, mais créent également une barrière en insistant sur le fait que « le biosimilaire doit être clairement identifiable par un nom commercial unique avec la DCI ». L’insistance sur la commercialisation du biosimilaire avec un nom commercial (nom de marque dans le contexte de la marque) est une ride supplémentaire pour la concurrence sur le marché car elle crée une différenciation des produits basée sur les noms commerciaux. La prescription utilisant des noms commerciaux oblige les fabricants de biosimilaires à investir dans la promotion et l’image de marque.

Cela aggraverait la situation des patients, car les coûts élevés encourus pour les activités de marque et de promotion entraîneront une hausse des prix, diminuant ainsi davantage la disponibilité de biosimilaires abordables. Laisser aux ARN une autonomie illimitée dans le contexte de l’information sur la prescription intensifierait les comportements anticoncurrentiels et conduirait finalement à l’inabordabilité des produits biosimilaires.

Du point de vue de la santé publique, commercialiser des médicaments sous la DCI (Dénomination Commune Internationale) est considéré comme un moyen pragmatique de générer de la concurrence car une telle démarche empêcherait les médecins de prescrire les médicaments sous leur nom commercial.

4. Réticence à éviter les études sur les animaux

Il existe un consensus croissant pour renoncer aux études animales in vivo, qui découle des conseils récents de nombreux organismes de réglementation y compris l’EMA et ROYAUME-UNI qu’il n’est pas nécessaire de tester de nouvelles thérapies biologiques chez l’animal. Cependant, l’utilisation par l’OMS d’un langage tel que « les études sur les animaux peuvent représenter un scénario rare » dans les lignes directrices maintient un statu quo plutôt que de fournir des orientations claires sur la suppression des études sur les animaux. Cela crée de l’incertitude et souvent des agences de réglementation nationales, en particulier dans les pays en développement qui recherchent des orientations claires de l’OMS et ont tendance à ne pas utiliser leur pouvoir discrétionnaire en faveur d’une approbation rapide des biosimilaires.

En outre, le ton et la teneur des lignes directrices ne sont pas constructifs à certains endroits et ne donnent pas clairement des orientations claires et convaincantes pour la mise en œuvre au niveau des agences nationales de réglementation. Au lieu de donner des orientations claires, il utilise souvent un langage ambigu et véhicule l’idée d’une approche au cas par cas.

À titre d’exemple, les lignes directrices mentionnent que « Un essai comparatif d’efficacité Peut-être pas être nécessaire si des preuves suffisantes de biosimilarité peuvent être déduites d’autres parties de l’exercice de comparabilité. » Plutôt que de soutenir que les essais comparatifs d’efficacité ne sont pas nécessaires, des déclarations comme celles-ci continuent d’impliquer que les essais comparatifs d’efficacité pourraient bien rester la norme, ce qui est incorrect et dément clairement l’objectif de la mise à jour des lignes directrices.

5. La suppression des essais comparatifs d’efficacité profitera à l’industrie des biosimilaires

L’un des changements les plus notables apportés par les lignes directrices de l’OMS a été la suppression de l’exigence d’« essais d’efficacité comparative » pour obtenir l’autorisation de commercialisation des biosimilaires auprès des organismes de réglementation.

UN étude récente estime que le coût de développement de la fabrication de biosimilaires aux États-Unis se situe entre 100 et 300 millions de dollars et prend en moyenne six à neuf ans entre la caractérisation analytique et l’approbation, et les essais cliniques ont représenté plus de la moitié du budget. Ces coûts de développement colossaux ont empêché les fabricants de biosimilaires de vendre leurs produits à un prix abordable par rapport aux médicaments à petites molécules (composés chimiques fabriqués par synthèse chimique) qui sont généralement 80-85% moins cher, une fois les génériques entrés sur le marché. Les preuves montrent que l’entrée d’un biosimilaire ne réduit le prix du produit biologique d’origine que de 30 %.

Il ne fait aucun doute que la suppression de cette exigence modifiera la manière dont les biosimilaires sont approuvés à l’échelle mondiale et réduira considérablement la durée de l’autorisation de mise sur le marché. Cela réduira les coûts des biosimilaires, ce qui entraînera des économies de coûts et l’accès à des traitements efficaces pour les patients, en particulier ceux souffrant de maladies chroniques comme le cancer.

Conclusion

Les réformes réglementaires fondées sur des preuves pour l’industrie des biosimilaires ont un énorme potentiel pour réduire le coût du traitement, accroître l’accès et améliorer la santé des personnes.

Les révisions de l’OMS sont apparues clairement dans le cadre d’un long processus depuis l’adoption de l’Assemblée mondiale de la santé (Résolution WHA 67.21) en 2014. Cependant, même après avoir délibéré pendant huit longues années, les lignes directrices brillent par l’absence d’effort de l’OMS pour promouvoir l’accessibilité.

Tout en supprimant certains obstacles, il en a créé de nouveaux et a ainsi entravé la disponibilité de biosimilaires abordables. Dans leur forme actuelle, les lignes directrices contrecarrent la répétition de la concurrence intense qui a été observée dans l’espace des petites molécules après l’entrée des fabricants de génériques.

Tant le contenu que le processus des directives soulèvent de sérieuses inquiétudes quant à l’engagement de l’OMS en faveur de l’accès aux médicaments. La manière la plus appropriée de répondre à ces préoccupations est d’apporter des modifications aux directives et de ne pas proposer de solutions inadéquates telles que des questions fréquemment posées (FAQ) ou des modifications des directives de mise en œuvre.

Le Third World Network (TWN) craint qu’un retard dans la résolution efficace et appropriée de ces préoccupations ne conduise à une situation dans laquelle la décision de l’OMS pourrait entraîner le déni du droit à la santé et le déni d’une approche fondée sur les droits de l’homme. à la science, privant ainsi l’accès inclusif aux avantages du progrès scientifique à des millions de personnes.

KM Gopakumar est chercheur principal et conseiller juridique au Third World Network (TWN) et est basé à New Delhi, en Inde.

Chetali Rao est avocate en brevets de biotechnologie et travaille sur les innovations pharmaceutiques, l’accès aux médicaments et les problèmes de santé mondiaux. Elle est basée à New Delhi, en Inde.

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